Amikor az Egyház kormányzását a már megkezdett és folyamatban lévő II. Vatikáni Zsinat idején fel kellett vennie, VI. Pál programjában első és legfontosabb pontként a zsinati munkák újrakezdését és véghezvitelét jelölte meg. A koronázás napján mondott homíliájában kijelentette: „… meg fogjuk kísérelni, hogy megőrizzük és növeljük az Egyház pasztorációs képességét, ami élőnek és egyszerűnek mutatja be anyai és tanítói megnyilvánulásában, amely nagy szeretetet áraszt hű gyermekei iránt, tiszteletben tartja, megértéssel, türelemmel, de szívélyes meghívással fordul azokhoz, akik még nem tagjai”.
Az első enciklikájában, az Ecclesiam suam –ban az apostoli útról úgy ír, hogy az az evangéliumi küldetés, a találkozás, a párbeszéd útja. A párbeszédnek az Egyház tevékenységét kell jellemezni abban az erőfeszítésben, hogy „közeledjen a világhoz az összes tisztelettel, az összes fáradozással, az összes szeretettel, hogy az igazság és a kegyelem ajándékait nyújtsa számára, amelyet Isten rábízott, hogy közölje vele a megváltás és remény csodálatos sorsát”.
A szeretet kultúrájának felépítése lett VI. Pál pápaságának egyik fő célkitűzése, ő pedig egy új civilizációnak, a szeretet civilizációjának válik majd legkifejezőbb tanítómesterévé és legmeggyőződöttebb szószólójává. Megjelölte a zsinat négy alapvető célját, melyek közül az egyik a missziós gondolatokat hordozó az Egyház párbeszéde a kortárs világgal.
A Vatikáni Zsinattal új korszak kezdődött az Egyház számára, fordulatot jelent az Egyház történetében.  Megerősítették a nem keresztény vallások, a nem hívők és az egység titkárságait. VI. Pál nagy buzgósággal kötelezte el magát a missziók mellett. Erről bizonyságot nemcsak apostolai útjai – India, Bogotá és Medellin, Közép-Afrika, Távol-Kelet – tesznek, hanem az evangelizációról szóló nagyszerű irat, az Evangelii nuntiandi, (En.1975) apostoli felhívás is. Ebben a pápa az Evangélium abszolút elsőbbségének helyes távlatából kiindulva bemutatja egyrészt az evangelizáció, másrészt a kultúra, a haladás és az emberi fejlődés közötti kapcsolatokat. Óvja a hittérítőket attól a kísértéstől, hogy az evangelizációt alárendeljék az emberi előmenetelnek, az anyagi haladásnak, a társadalmi-politikai felszabadulásnak. Az ő lényegileg „misszionáriusi” és ugyanakkor Krisztus-központú látásmódja azt követeli, hogy az Egyház Krisztus hírnöke legyen az egész emberiség számára, egészen a Krisztustól legmesszebbre lévőkig.
Ugyanakkor VI. Pál a kultúra „misszionáriusa” is volt. Az En. apostoli buzdításban irányvonalat tűz ki a misszionáriusok és missziók számára, és az evangelizációt a kultúrához köti. Szükséges – írja a pápa – „minden erőfeszítést megtenni a kultúra, pontosabban a kultúrák bőséges evangelizációja érdekében. Újjá kell teremteni őket a Jó Hírrel való találkozás révén”.
VI. Pál pápa számos enciklikát és apostoli buzdítást adott ki, miközben a II. Vatikáni Zsinat befejezése is az ő nevéhez kötődik. A Populorum progressio (1967) kezdetű enciklika a népek fejlődéséről szól, és mondanivalója aktuálisabb, mint valaha. Így ír: „Drámai kiáltás száll a bőségben élő népek felé, az éhező népeké. Az Egyház elborzad e szorongó hang hallatán, és külön-külön arra szólít fel mindenkit, ha van benne szeretet, legalább nyissa fel fülét testvére segélykiáltására”.
Végül egy igazán missziós könyörgés: „Nevelők, a ti dolgotok az, hogy már gyermekkorban felkeltsétek a szegénység sújtotta népek iránti szeretetet. Újságírók, azon igyekezzetek, hogy szemünk elé tárjátok a nemzetek kölcsönös megsegítésének példáit, de a nyomor siralmas képeit is, amitől az emberek könnyen elfordítják tekintetüket, hogy ne zavarja lelkük nyugalmát. Mert nagy szükség van legalább arra, hogy megtudják a gazdagok, a szegények ott állnak ajtajuk előtt, és szemükkel falják lakomájuk maradékait”.
Az őt követő pápa így ír VI. Pál pápáról: „Pápasága tizenöt évében ez a pápa nemcsak nekem, hanem az egész világnak megmutatta, hogyan kell szeretni, hogyan kell szolgálni Krisztus Egyházát és szenvedni érte” (I. János Pál).